BRM연구소 > 논문소개 > 논문분석 - EGF수용체 억제자에 대한 저항성

BRM상담 phone:02)484-1667, 02)477-7132 HP:010.5240.6179

BRM연구소 > 논문소개 > 논문분석 - EGF수용체 억제자에 대한 저항성

작성일 : 13-11-13 09:41

논문분석 - EGF수용체 억제자에 대한 저항성

글쓴이 : 박양호…

Resistance to Small Molecule Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor in Malignant Gliomas
[Cancer Research 63, 7443-7450, November 1, 2003]

EGFR은 보통 많이 진행된 gliomas에서 증폭되거나 돌연변이 된다.
이 수용체 타이로신 카이네이즈로부터의 잘못된 신호는 이러한 종양들에서 보여지는 악성화에 기여하는 것으로 믿어진다.
이 수용체 타이로신 카이네이즈의 고도로 특이적인 small molecule inhibitor들이 개발되어 왔으며 이러한 굉장히 공격적인 뇌종양의 치료를 개선할지 모른다.

증폭된 EGFR을 갖는 악성 glioma의 상황을 모방하기 위해 EGFR을 과발현하는 glioma 세포주를 개발하였는데, 이 세포주는 특정 EGFR 억제자들에 대한 반응을 특정화 하도록 이용되었다.

EGFR에 높은 특이성을 갖는 EGFR kinase 억제자들인 Iressa(이레사)나 합성 anilinoquinazolines을 가지고한 우리의 시험관내 glioma 모델 실험은 아주 낮은 약물 수준을 가지고도 EGFR 자기인산화를 현저하게 억제하였다.
그러나 PI3K/AKT 및 MAPK/ERK 경로를 통한 신호들은 충분히 억제하기 위히서는 현저하게 더 높은 수준의 약물이 필요하다.

흥미롭게도 모든 downstream 신호경로가 억제에 대한 저항성을 보인 것은 아니었다.

EGF에 의존하는 신호전달자들의 활성과 transcription-3 활성자들의 활성은 적은양의 EGFR 억제자들에서 발생하였다.
EGFR 자기인산화와 AKT 및 ERK를 통한 신호를 떼어놓는 것은 EGFR 과발현과 관계 없었다.
덧붙여서, 이런 반응들이 다른 glioma와 SK-BR3 유방암 세포주에서 관찰되기는 하지만 일반적인 것은 아니다.

SQ20B head and neck squamous carcinoma 세포주는 inhibitor의 양이 적을 때에도 EGF 의존성 AKT 및 ERK 활성 손실을 증명하였다.

EGF 의존성 자기인산화의 현저한 손실에도 불구하고, 우리의 모델 glioma 세포주에서 일부 downstream 신호경로를 억제하는 낮은수준의 EGFR 억제자의 무력함은 CDK 억제자 p27KIP의 발현과 EGF 의존성 증식/cell cycle 진행시 지속적으로 EGF 반응이 감소하도록 했다.
비록 EGFR 억제자들에 대한 다양한 신호전달경로의 차별적 민감성의 원인이 되는 기전이 명확하지는 않지만, erbB2를 통한 신호는 포함되지 않는것으로 보인다.

EGFR 억제시 AKT와 ERK를 통하여 신호를 유지하는 특정 종양세포들의 능력은 종양세포가 이 새로운클래스의 약물들의 항증식 능력을 회피할수도 있는 저항의 잠재적 기전을 의미할지도 모른다.

BRM연구소 평
EGF 수용체를 표적으로 하는 표적치료제들이 개발되어 있다. 하지만 신호전달 및 암세포 유전자의 특성상 수용체의 변이에 의한 신호를 막는다 할지라도 하위 신호 흐름에서 cross talk가 있을 수 있고, 또한 이차전달자의 유전자에 변이가 있을 수도 있을 것으로 생각된다.
그런 이유로 어느 한가지, 특히 흐름의 상류에서 한가지 신호분자만 억제하는 것으로는 암세포를 완벽하게 제어하기는 어려울 것으로 생각된다.
그러한 개념을 이 논문이 잘 나타내고 있는 것으로 보인다.

Total 9

번호	제 목	글쓴이	날짜	조회
9	실장님 논문 보충 설명	박양호…	11-13	4659
8	The Journal of biological chemistry 18;283(3):1391-400 박…	박양호…	11-13	4773
7	논문소개-게르마늄(Ge)을 함유한 생수에서의 …	박양호…	11-13	4784
6	논문분석 - 황련이 암세포 성장을 차단한다	박양호…	11-13	4413
5	논문분석-신생혈관을 표적으로 하는 약물에 …	박양호…	11-13	4267
4	논문분석 - EGF수용체 억제자에 대한 저항성	박양호…	11-13	4304
3	medical news 분석 - 캘리포니아대학 연구자들이 …	박양호…	11-13	4412
2	논문분석 - Cancer Res 2005; 65(2). January 15, 2005. cel…	박양호…	11-13	4125
1	Identification of Properties of Fungal Metabolites and Gene …	박양호…	11-13	4470